목포는 1897년에 개항한 이래, 일제강점기 거점도시로 급속히 성장했다. 개항 후 외국영사가 몰려들고 선교사들도 잇달아 들어옴으로써 전라남도에서 가장 먼저 신학문과 기독교, 현대 의술과 같은 문물이 퍼진 곳이 목포였다. 또한 지리적으로 볼 때, 광주나 서울로 진출하는 중간 기지였기에 현실적이고 실천적인 기질이 가득한 곳이기도 했다. 이러한 목포안에서 목포고등학교는 호남지역 명문으로서 70여년간의 역사와 빛나는 전통을 자랑하며 사회 각 분야의 우수한 인재 배출에 이바지하고 있다.
1942년 4월 목포시 최초의 공립 인문계 남자중학교인 목포중학교가 대성동(현재 목포여자고등학교)에 개교하였다.
1950년 학제변경으로 목포중학교와 병설로 목포고등학교가 분리 개교하였다. 1952년 3월, 고등학교 개편 후 제1회 졸업생 208명을 배출하였으며,
1963년 7월에 용당동(龍堂洞) 현재 위치로 신축 · 이전하였고, 목포중·고등학교로 다시 통합되었다.
이후 목포고등학교의 전신이라 할 수 있는 목포중학교는 1971년 교육법 제85조 (학교의 설립 · 폐지)에 의해 폐지를 인가 받고, 1973년 1월 목포중학교 제27회를 졸업식을 마지막으로 폐지되었다.
목포고등학교는 명실상부 호남명문으로서 더 좋은 면학 분위기 조성을 위하여 1987년 잠룡관(강당) 준공을 시작으로 잠룡학사(기숙사), 잠룡도서관 등의 교육 환경 조성 및 자율형 공립고등학교 지정 등 다양한 제도 도입을 통해 자유로운 학사운영과 입시위주 교육에서 벗어난 전인교육을 실천하고 있다.
나아가 2028년 목포고등학교와 명문 목포여자고등학교가 통합하여 남악 신도시로 새롭게 이설하는 통합목포고등학교는 미래 세대의 교육력 제고를 위한 대한민국 첫 통합 사례로 호남을 넘어 세계를 대표하는 명문고로 재도약을 준비하고 있다.
1958년 대성동 목포중·고등학교 전경
1970년 용당동 목포고등학교 전경
2012년 목포고등학교